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正式繼位
1950年8月15日藏劇節前夕，西藏察隅發生8.5級大地震。不久後的10月1日，中國共產黨領導的中華人民共和國成立一周年，宣布要「和平解放西藏」。中國人民解放軍在昌都輕易打敗西藏軍隊。面對中國人民解放軍的軍事力量，在西藏眾多僧侶的要求下，丹增嘉措提前於10月17日正式繼位親政，處理政教事務。隨後丹增嘉措被迫離開拉薩，暫居西藏南部的錯模。

達賴喇嘛派前昌都省長阿沛·阿旺晉美為首的代表團前往北京與中華人民共和國政府談判，在強大軍事壓力下，1951年5月23日代表團不得不在《中央人民政府和西藏地方政府關於和平解放西藏辦法的協議》上簽字。7月，張經武將軍抵達錯模會見丹增嘉措，打算讓達賴喇嘛與解放軍軍隊一同進入拉薩。但丹增嘉措堅持自己先回拉薩，8月，流亡在外大半年的達賴喇嘛回到拉薩。10月，中國人民解放軍進入拉薩。10月24日丹增嘉措致電毛澤東，表示擁護十七條協議。後又派出以噶倫柳霞·土登塔巴為首的致敬團到北京向毛澤東及其他中央領導人致敬，受到毛澤東等的接見和慰勉。

1953年，達賴喇嘛當選中國佛教協會名譽會長。1954年，達賴喇嘛和十世班禪去北京參加第一屆全國人民代表大會，達賴喇嘛被選為第一屆全國人大常委會副委員長。他還會見了中國共產黨領導人毛澤東、周恩來和鄧小平等人。會議結束後，丹增嘉措參觀了中國大陸的工業建設。

1956年11月，丹增嘉措接受印度政府的邀請，和班禪喇嘛一起前往印度參加佛陀兩千五百年誕辰紀念活動。期間丹增嘉措曾向印度總理尼赫魯求助，尋求可能的政治庇護。但是他最終還是接受了尼赫魯的建議返回西藏。1957年丹增嘉措返回西藏時，西藏的騷亂已成不可控制之勢。

1958年，丹增嘉措遷入羅布林卡新宮居住，以迎接大考。1959年初，24歲的達賴喇嘛遷往大昭寺參加祈願大法會和最終的大考，以優異的成績獲頒（拉仁巴）格西頭銜（相當於佛教哲學博士學位）。

流亡印度
1959年，張經武邀請剛得到學位的達賴喇嘛一同欣賞歌舞，中央官員的多番催促確定表演時間，丹增嘉措最終選定3月10日。藏族群眾里擁護達賴喇嘛的人擔心達賴喇嘛遭中共綁架，遂於3月10日包圍達賴喇嘛的夏宮——羅布林卡，勸阻他赴約，並在大街上張貼海報、呼口號，要求中共離開西藏。武裝衝突開始後，3月17日解放軍開始炮擊藏族反抗武裝佔據的羅布林卡，當天深夜達賴喇嘛離開拉薩，飛往印度實際控制的達旺地區，開始了他長年的流亡生涯。後來，流亡藏人將3月10日視為正式起義反抗中共的紀念日——西藏人民起義日。

1959年丹增嘉措逃離西藏後，在西藏設立的政府要員也流亡印度達蘭薩拉成立了西藏流亡政府，達蘭薩拉因此被稱為「小拉薩」。

流亡政府成立後，丹增嘉措安置隨同他流亡國外的近80,000名西藏難民從事農業生產。他創立了西藏教育體系，讓西藏兒童學習他們的語言、歷史、宗教和文化。藏族表演藝術學會成立於1959年，藏學中央高等學院成為在印度的西藏人大學。（在2008年8月3日刊載的《多維月刊》上，西藏流亡政府首席部長桑東仁波切接收採訪時表示西藏流亡政府並沒有自己的大學）他支持重建200所藏傳佛教寺院，以維護教義和藏族生活方式。

丹增嘉措呼籲聯合國正視西藏問題，導致大會於1959年、1961年和1965年通過的三項決議。這些提案要求中國尊重西藏人權與西藏人民族自決的願望。

1963年，他頒布一份基於《世界人權宣言》的民主化憲法草案（名為「流亡藏人憲章」），憲法西藏流亡議會——就是流亡印度的難民選出來的，並由西藏國會選出西藏流亡政府。憲章還規定了其人民擁有言論、信仰、以及集會自由。

對外聯系
1987年9月21日，丹增嘉措在華盛頓國會人權問題核心小組會議上，就西藏未來地位問題提出了五點和平計劃。該計劃的部分內容包括把整個受西藏文化影響地區（大藏區），包括東部的康省（昌都地區）和東北部的安多省，變成一個阿希薩姆（和平區）(包括西藏自治區，四川西部，雲南北部一小部分，青海省全省和甘肅南部與中部小部分）。停止中國的人口遷移政策並遷出所有中國（非藏族）在大藏區內的定居者。他還要求尊重基本人權、民主和自由並結束中國利用西藏生產、測試和處理核武器，保護西藏的自然環境。最後他敦促「認真談判，竭誠磋商」有關西藏的前途問題。

1988年6月15日他在法國斯特拉斯堡歐洲議會大廈一個會議廳舉行記者招待會，並且提出了類似的計劃，即「七條建議」。其內容包括為：西藏是一個民主政治實體，同中華人民共和國保持一種聯盟關係。中國政府負責西藏外交事務，但西藏政府在國外也可以設立外交辦事處。西藏政府加入世界人權宣言。西藏政府自行投票選舉執行首腦，西藏政府所在地是拉薩。西藏的社會經濟體制應由西藏人民自行決定。西藏政府禁止核武器的製造、試驗、儲存。通過地區和平會議來使西藏地區成為非軍事化地區。

1991年10月他表示願意回到西藏，試圖與中國地方政府形成相互評估情況。此時，他擔心會發生暴力起義，並希望避免。

1996年5月，丹增嘉措頒布禁令禁止信眾繼續崇拜多傑雄登，他認為，「對多傑雄登的崇拜會危害西藏的利益，並且威脅他自己的生命」。流亡社區的藏人被要求籤名表示不崇拜多傑雄登。拒絕簽名的信眾和僧侶遭到了迫害和攻擊。 這導致了，1996年10月，部分僧侶在達蘭薩拉舉行史無前例的遊行要求信仰自由。 這一爭執至今仍未解決。

2005年7月5日，在八國集團首腦會議第二天，丹增嘉措呼籲為世界各地的數百萬饑民緩解困境，在會見搖滾歌星安妮·藍妮克絲（Annie Lennox），他說這次會議作用「有正面的深遠意義」

2005年7月6日周三丹增嘉措慶祝他70歲生日。大約一萬名西藏流亡難民、僧侶和外國遊客聚集在他的家。俄國東正教會大牧首阿列克謝二世（Patriarch Alexius II）說「我高度珍視東正教和藏傳佛教及其信徒們良好的關係，並且住祝願藏傳佛教在未來取得進一步發展」。中華民國總統陳水扁晚上在台北中正紀念堂出席了慶祝丹增嘉措的生日並題字「與愛和智同行70年」（Traveling with Love and Wisdom for 70 Years）。丹增嘉措兩次訪問台灣是在1997年和2001年。

丹增嘉措試圖返回西藏，只有中華人民共和國沒有先決條件才會返回。但是遭到中華人民共和國政府拒絕。2005年7月5日中國拒絕了他在他的生日時返回西藏的要求。儘管有人擔心，如果他在流亡中去世，可能在當地政府對西藏和周邊地區引發暴動